Pieve del Cairo sorge ai confini della Lomellina, separato dal Piemonte dalle acque del Po. Paese di antica tradizione agricola ha risentito delle crisi che hanno travagliato l'agricoltura e che hanno portato al progressivo spopolamento del comune. L'antico abitato del Cairo, di origine celto-ligure, sorse alla confluenza del Tanaro nel Po, sulla strada che da "Julia Derthona" (Tortona) per Tromello e Novara portava all'Elvetia. Questa strada già abbozzata all'epoca delle guerre Puniche, venne proseguita fino al Sempione dall'imperatore Settimo Severo nel 210 d.c. L'importanza del Cairo Vecchio ( Cajri Veteri Ixolaria) è documentata dalle copiose suppellettili funebri, utensili, ornamenti ed armi ritrovate in tombe Gallo-Romane scoperte nei pressi. Agli albori del Cristianesimo nacque la "Plebe Cairi" attorno alla prima basilica cristiana, sorta su un tempio pagano dedicato alla dea Cibele. Lì si concentrarono i primi credenti, edificarono le loro case ed il nuovo nucleo, che andava crescendo, si differenziò sempre di più da Cairo fino a diventare un centro autonomo che assunse il nome di Pieve del Cairo. Nell'anno 800 Cairo, Pieve e quasi tutta la Lomellina passarono, per ordine di Carlo Magno, sotto il dominio dei Conti Palatini di Lomello. Nel 1155 Federico di Svevia, detto il Barbarossa, sceso in Italia per rivendicare i suoi diritti sulla penisola, attraversando la Lomellina per assediare Tortona, mise a ferro e fuoco la corte del Cairo. Nel 1404 Facino Cane, condottiero al soldo dei Visconti, saccheggiò gli abitati di Cairo e di Pieve del Cairo. Nel 1467 Federico III diede in feudo Cairo e Pieve del Cairo ai nobili Isimbardi di Milano. Nel 1512 il Cardinale Giovanni dè Medici, legato pontificio di Giulio II presso l'esercito della Lega Santa, fatto prigioniero dai Francesi nella battaglia di Ravenna, di passaggio a Pieve, fu qui liberato. Eletto Papa con il nome di Leone X in segno di riconoscenza, concesse ai cittadini di Pieve con bolla del 19 settembre 1516 due giubilei annui perpetui. Nel 1599 in occasione del passaggio dell'arciduchessa Margherita d'Austria che si recava a Madrid per sposare il Re Filippo III venne innalzato dal Marchese Isimbardi un grande arco trionfale. Nei secoli XVII e XVIII infine Pieve subì gravi distruzioni sia da parte di truppe che si accamparono, sia per inondazioni del Po (1755, 1790).